研究背景
阿爾茨海默病 (Alzheimer’s Disease, AD) 是一種隱匿、緩慢的神經退行性疾病，是老年失智癥中最為常見的一種，據估計約占總失智病例的60%—80%[1]。短期記憶障礙是AD最常見的早期癥狀，其標志性的病理特征是大腦神經元外部淀粉樣斑塊沉積和神經元內部tau蛋白過度磷酸化導致的神經原纖維纏結。隨病程的發展，患者逐漸喪失溝通能力、判斷力、方向感和生活的自理能力，最終失去語言功能、活動能力和吞咽能力[1]。
截至2015年，全世界共4600萬人患有AD。預計到2050年，全球患病人數將增加到1.3億，總醫療成本超1萬億美元，意味著僅AD醫療護理費用就可構筑世界第18大經濟體[2]。目前，我國現存AD患者已超過1000萬，并將保持較快增長。而預計到2030年，我國AD患者人數將達到約1600萬。我國已成為受AD影響程度最大的國家。因此，深入研究AD病因和病理機制，加速開發有效的AD預防和診療方案，已成為我國乃至全世界神經科醫生和生物醫藥企業的一項重要任務。
圖 1. 阿爾茨海默病的全球影響[2]
AD的發病具隱匿性，在確診之前通常已經經歷了15-20年，甚至是更長時間的發展，這一階段被稱為AD的“前臨床期”[3]。隨著病程不斷發展，患者發生“輕度認知障礙期” (Mild Cognitive Impairment, MCI) ，此時患者出現癥狀并進行性加重，逐步發展到“輕度癡呆期”、“中度癡呆期”和“重度癡呆期” [4-7]。由于早期癥狀缺乏特異性，臨床上對AD患者很難做到早發現、早治療。AD最終會是致命的，多數患者確診后的預期壽命僅有4-8年。
圖 2. 阿爾茨海默病的病程[1]
近年來，關于AD的研究日益深入，尤其是腦脊液(Cerebrospinal Fluid, CSF) 標志物和影像學檢查手段的進展，有效地提高了AD診斷的準確性。國家衛健委辦公廳發布了《阿爾茨海默病的診療規范 (2020年版) 》：建議對于疑似病患進行一系列臨床評估，包含生物標志物的檢查：腦脊液中β淀粉樣蛋白42 (Beta-Amyloid (1-42) , Aβ42) 水平下降，總Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白 (phospho-Tau,p-Tau) 水平升高。
《阿爾茨海默病的診療規范 (2020年版) 》
標志物分析
AD生物標志物水平的改變常發生于前臨床期。除影像學檢查外，CSF生化分析也是AD篩查的常用手段[1]。相當多AD患者CSF檢查可發現可溶性β-淀粉樣蛋白 (β-Amyloid, Aβ)，特別是Aβ42的含量下降，而總Tau和p-Tau含量上升。CSF神經絲輕鏈蛋白 (Neurofilament Light-chain, NF-L) 是一種新興的生物標志物。NF-L在生理條件下分布于神經細胞內部。因此，釋放到CSF中NF-L的異常增加被認為可以用來指示所造成神經細胞變性[8,9]的原因。
由于血腦屏障的存在，大腦中的生物標志物很難高效地進入外周血液循環，因此CSF樣本相比于血清樣本能為AD臨床診斷提供更多有價值的信息[10]。CSF中Aβ42含量下降是最早出現的改變，通常在患者出現顯著的認知障礙前若干年即可檢出，而且具有很高的診斷靈敏度，因此在AD的早期篩查方面具有很大價值[11]。針對于AD標志物的診斷試劑盒產品，已有多家企業拿到醫療注冊證，成為競相開發的熱點項目。
博奧森AD標志物原料介紹
鑒于阿爾茨海病 (AD) 標志物一般大部分的位點識別難，且不容易獲得臨床樣本和標準品，因此AD標志物IVD原料的開發相對于常規IVD原料開發顯得更加的困難。二十年來，北京博奧森生物技術有限公司（Bioss）從未放棄對AD標志物原料的研發，步步優化、不斷升級，現已推出成熟IVD配對抗體產品。
博奧森Aβ系列IVD抗體
與Aβ42的下降相比，CSF中總Tau和p-Tau顯著上升發生在疾病進程中較晚的時間點，與臨床可檢出的癡呆癥狀出現的時間非常接近[11]。因此，Tau蛋白相關的生物標志物很難在AD早期篩查中發揮關鍵作用。檢測CSF中Tau的意義在于彌補單檢Aβ特異性差的問題。有許多Tau磷酸化位點有希望成為CSF的AD生物標志物，研究較多的是蘇氨酸181磷酸化的tau (p-Tau181)。同時檢測CSF中Aβ42、總Tau和p-Tau181聯合判讀診斷法經多年優化后，敏感度和特異性均穩定達到80%的閾值[12]。
博奧森Tau系列IVD抗體
NF-L是神經元完整性的另一個重要標志物，它反映了腦白質中軸突的損傷情況。因此，NF-L被認為是包括AD在內，多種神經退行性疾病的重要標志物[13-15]。由于NF-L水平與神經細胞的損傷情況高度相關，CSF中NF-L含量與經典指標聯合應用可進一步提高診斷特異性和敏感度，并為AD病理發展階的劃分提供更多依據[16]。此外，NF-L是目前唯一一個被證明能直接從腦脊液轉移到血漿的標志物[17]。因此，抽取CSF之前檢測患者的血清NF-L水平，很可能成為減少患者痛苦、提高醫療資源使用效率的更好方法。
博奧森NF-L系列IVD抗體
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